Gdy Titanic wypłynął z Southampton w Anglii, Lady Duff podróżowała ze swoją pokojówką i zapewniła sobie jedną z najbardziej luksusowych kabin, B21. Rozkoszowała się bogatym otoczeniem statku i cieszyła się uroczystościami na pokładzie.
Tragedia wydarzyła się jednak w nocy z 14 na 15 kwietnia 1912 roku, kiedy Titanic zderzył się z górą lodową. Lady Duff przypomniała sobie, że wyczuła lekkie wstrząsy i usłyszała ciche szepty wśród załogi. Pomimo początkowych zapewnień, że statek jest niezatapialny, w miarę jak rozchodziły się wieści o powadze sytuacji, statek stawał się coraz bardziej zaniepokojony.
Gdy statek zatonął, Lady Duff została oddzielona od swojej pokojówki. W stanie paniki udała się na górne pokłady, gdzie ładowano łodzie ratunkowe. Początkowo nie chciała wchodzić do łodzi ratunkowej, obawiając się, że może się ona wywrócić. Jednak funkcjonariusz zauważył ją i nakazał wejść na pokład, uznając ją za godną uwagi pasażerkę.
Po namowach Lady Duff weszła do łodzi ratunkowej 2, stając się ostatnią kobietą, która dostała się do łodzi ratunkowej i jedyną kobietą uratowaną po przebiciu się dziobu statku przez powierzchnię wody. W swojej łodzi ratunkowej wykazała się opanowaniem i odwagą, pomagając uspokoić zmartwionych współpasażerów i biorąc odpowiedzialność za rozdawanie koców, aby zapewnić innym ciepło.
Po przeżyciu zatonięcia i znalezieniu się w małej łodzi ratunkowej Lady Duff stanęła przed wyzwaniami i niepewnymi perspektywami. Ci, którzy przeżyli, znosili wzburzone morze, niskie temperatury i głód, cały czas z niepokojem czekając na ratunek. W końcu zostali zauważeni i zabrani przez liniowiec Cunard RMS Carpathia.
Lady Duff wyszła z tragicznego wydarzenia z odnowionym poczuciem celu i zaangażowaniem w pomaganie innym. Aktywnie zaangażowała się w działalność charytatywną i filantropijną, wykorzystując swoje wpływy do wspierania różnych celów. Doświadczenia na pokładzie Titanica odmieniły jej życie i pozostawiły trwały wpływ na jej światopogląd i zobowiązania.