Trening tańca Kelly rozpoczął w wieku 14 lat, kiedy zapisał się do szkoły tańca w Pittsburghu w Pensylwanii. Później studiował na Uniwersytecie w Pittsburghu i Carnegie Institute of Technology. Po ukończeniu studiów pracował jako tancerz w wodewilu i na Broadwayu. W 1938 roku podpisał kontrakt z Metro-Goldwyn-Mayer (MGM) i zadebiutował w musicalu Rosalie (1937).
Pierwszy duży sukces filmowy Kelly'ego nastąpił w musicalu For Me and My Gal (1942). W tym filmie tańczył z Judy Garland i wykonał pamiętny stepowanie zatytułowany „The Trolley Song”. Gwiazdorska siła Kelly'ego nadal rosła wraz z wydaniem Singin' in the Rain (1952), uważanego za jeden z najwspanialszych musicali wszechczasów. W tym filmie Kelly wykonała kilka kultowych numerów tanecznych, w tym „Singin' in the Rain”, „Make 'Em Laugh” i „Good Morning”.
Kelly nadal kręcił filmy muzyczne w latach pięćdziesiątych i sześćdziesiątych. Do jego najbardziej znanych filmów należą Amerykanin w Paryżu (1951), The Band Wagon (1953), Brigadoon (1954) i Hello, Dolly! (1969). Oprócz kariery filmowej Kelly wyreżyserował i wyprodukował także kilka programów telewizyjnych, w tym The Gene Kelly Show (1957–1958) i Going My Way (1962–1963).
Gene Kelly był jednym z najbardziej wpływowych tancerzy XX wieku. Pomógł spopularyzować stepowanie i uczynił z niego integralną część filmów muzycznych. Był także znakomitym aktorem, piosenkarzem i reżyserem. Dziedzictwo Gene'a Kelly'ego nadal inspiruje tancerzy i filmowców na całym świecie.