Bob Nelson regularnie występował w programie Davida Lettermana, znanym ze swoich komediowych skeczy i występów w różnych rolach. Był znany ze swojej „pulchnej” budowy ciała, okularów w ciemnych oprawkach i umiejętności wcielania się w różnorodne postacie, co dawało przezabawne rezultaty.
Chociaż nigdy nie był powszechnie znany, był uwielbianą częścią programu Lettermana i wywarł niezatarte wrażenie na wielu widzach.