WC Handy urodził się 16 listopada 1873 roku we Florencji w stanie Alabama. Grać muzykę zaczął już w młodym wieku i zafascynował się bluesem – formą muzyczną popularną wśród Afroamerykanów na wiejskich obszarach Południa. Handy podróżował po całym Południu, występując z różnymi zespołami bluesowymi i chłonąc różne regionalne style muzyczne.
W 1912 roku Handy opublikował swoją pierwszą kompozycję bluesową „Memphis Blues”. Piosenka odniosła ogromny sukces i pomogła spopularyzować bluesa wśród szerszej publiczności. Handy napisał później wiele innych klasyków bluesa, w tym „St. Louis Blues”, „Beale Street Blues” i „Yellow Dog Blues”.
Oprócz swoich kompozycji Handy odegrał także ważną rolę w promowaniu bluesa. Zorganizował i prowadził pierwszy koncertujący zespół bluesowy, a także pisał o bluesie w gazetach i czasopismach. Wysiłki Handy'ego pomogły przybliżyć bluesa globalnej publiczności i uczyniły z niego jeden z najbardziej wpływowych gatunków muzyki amerykańskiej.
WC Handy zmarł w Nowym Jorku 28 marca 1958 roku. Uważany jest za jedną z najważniejszych postaci w historii bluesa, a jego muzyka do dziś zachwyca ludzi na całym świecie.