Mescudi wydał siedem albumów studyjnych:Man on the Moon:The End of Day (2009), Man on the Moon II:The Legend of Mr. Rager (2010), Indicud (2013), Satellite Flight:The Journey to Mother Moon (2013). 2014), Speedin' Bullet to Heaven (2015), Passion, Pain &Demon Slayin' (2016) oraz Man on the Moon III:The Chosen (2020). Współpracował także przy kilku składankach, w tym KIDS SEE GHOSTS (2018) z Kanye Westem i WZRD (2012) z Dot da Genius.
Mescudi zdobył dwie nagrody Grammy za najlepszy występ rapowy duetu lub grupy za „All of the Lights” (z Kanye Westem, Rihanną, Johnem Legendem i Fergie) oraz za najlepszy melodyjny występ rapowy za „Gorgeous” (z Kanye Westem) . Otrzymał także nominacje do Albumu Roku za My Beautiful Dark Twisted Fantasy (2010) i Indicud (2013) oraz dla najlepszego nowego artysty (2010).
Oprócz kariery muzycznej Mescudi pojawił się także w kilku filmach, w tym w Need for Speed (2014) oraz Bill &Ted Face the Music (2020). Stworzył także serial telewizyjny Entergalactic (2022) dla Netflix, na podstawie swojego albumu o tym samym tytule.