* Komedia stand-upowa: Jest uznawany za odnoszącego sukcesy komika stand-upowego o charakterystycznym stylu, który charakteryzuje się dużą energią, fizycznym humorem i niecodziennymi obserwacjami.
* Telewizja: Prowadził wiele popularnych programów telewizyjnych, m.in.:
* Zgoda czy brak umowy: Jego najbardziej znany występ jako gospodarz, trwający od 2005 do 2009 roku, podczas którego był znany ze swojej energicznej i nieprzewidywalnej postawy.
* Ameryka ma talent: W latach 2010–2020 pełnił funkcję jurora w tym popularnym programie talentów, zapewniając swój wyjątkowy komentarz i humor.
* Mobowanie: Był gospodarzem tego reality show od 2013 do 2015 roku, w którym nie zabrakło niespodziewanych spotkań i wzruszających chwil.
* Aktorstwo: Wystąpił w wielu rolach filmowych i telewizyjnych, m.in.:
* Św. Gdzie indziej: Jedna z jego wczesnych ról, w której zagrał doktora Wayne'a Fiscusa, młodego, dziwacznego lekarza, w docenionym przez krytyków dramacie medycznym.
* Świat Bobby'ego: Zapewnił głos głównego bohatera w tym serialu animowanym, który był emitowany w latach 1990–1998.
* Gremliny: Zagrał właściciela Gizmo, Randalla Peltzera, w kultowym klasycznym filmie.
Mandel jest znany ze swojej szczerej osobowości, charakterystycznego sloganu „Ohhh” i poczucia humoru, które często opiera się na jego osobistych doświadczeniach i obserwacjach życia. Jest szanowaną postacią w branży rozrywkowej i nadal aktywnie występuje zarówno w telewizji, jak i w stand-upie.