McDonald urodził się 7 lipca 1970 roku w Berlinie w Niemczech. Zaczęła śpiewać w młodym wieku i jeszcze w szkole pobierała formalne lekcje śpiewu. W 1993 roku ukończyła studia na Uniwersytecie Stanowym w Nowym Jorku, uzyskując dyplom z teatru muzycznego.
Po ukończeniu studiów McDonald zagrał w kilku musicalach na Broadwayu. Swoją pierwszą nagrodę Tony zdobyła w 1995 roku za rolę w „Master Class”. Od tego czasu zdobyła sześć kolejnych nagród Tony, w tym jedną za występ w „Ragtime” w 1998 r. i jedną za występ w „Lady Day at Emerson's Bar &Grill” w 2014 r.
McDonald zdobyła także dwie nagrody Emmy za pracę w telewizji. Swoją pierwszą nagrodę Emmy zdobyła w 2003 roku za rolę w miniserialu PBS „Księga Mormona”. Swoją drugą nagrodę Emmy zdobyła w 2015 roku za występ w miniserialu ABC „The Sound of Music Live!”.
McDonald wydał także sześć albumów solowych. Jej pierwszy album „New York Jazz” ukazał się w 2000 roku. Ostatni album „How Glory Goes” ukazał się w 2018 roku.
McDonald jest laureatem wielu nagród i wyróżnień, w tym stypendium Fundacji MacArthur, National Medal of Arts i nagrody Grammy za całokształt twórczości. Jest także członkiem American Theatre Hall of Fame.