Scialfa urodził się w Deal w stanie New Jersey i wychował w Ocean Township w stanie New Jersey. Już jako nastolatka zaczęła grać na gitarze i pisać piosenki, a w szkole średniej założyła zespół „The Stones”. Po ukończeniu szkoły średniej Scialfa studiowała na Uniwersytecie w Miami, gdzie poznała Bruce'a Springsteena.
W 1984 roku Scialfa dołączył do E Street Band jako wokalista wspierający i gitarzysta. Od tego czasu stała się pełnoprawnym członkiem zespołu i bierze udział w procesie pisania piosenek. Scialfa wydał cztery solowe albumy:„Rumble Doll” (1993), „23rd Street Lullaby” (2004), „Play It as It Lays” (2007) i „Constant Craving” (2016).
Scialfa brał także udział w kilku projektach z innymi artystami, w tym z Bobem Dylanem, Southside Johnny and the Asbury Jukes i Nilsem Lofgrenem. Napisała także i wyprodukowała piosenki dla wielu innych artystów, w tym dla Bonnie Tyler i Keitha Richardsa.
Scialfa jest żoną Bruce'a Springsteena i mają razem trójkę dzieci. Nadal koncertuje i nagrywa z zespołem E Street Band i jest uważana za jedną z najbardziej szanowanych muzykek w branży muzycznej.