Mirren rozpoczęła karierę aktorską w latach 60. w National Youth Theatre, a później dołączyła do Royal Shakespeare Company. Zadebiutowała w filmie w 1967 roku w filmie „Herostratus”, a uwagę zwróciła rolą w filmie „O Lucky Man!” (1973) i „Długi Wielki Piątek” (1980).
Międzynarodowy rozgłos zdobyła rolą królowej Elżbiety II w filmie „Królowa” (2006), za którą otrzymała Oscara dla najlepszej aktorki. Inne znaczące role filmowe Mirren to:„Kaligula” (1979), „Książę Egiptu” (1998), „Gosford Park” (2001), „Dziewczyny z kalendarza” (2003), „Ostatnia stacja” (2009), „Czerwone „(2010), „Kobieta w złocie” (2015) i „Poszukiwaczka wypoczynku” (2017).
Uznanie zyskała także praca telewizyjna Mirren. Zagrała w brytyjskim miniserialu „Główny podejrzany” (1991-2006), gdzie wcieliła się w rolę detektywa głównego inspektora Jane Tennison. Za rolę w serialu otrzymała wiele nagród Emmy i BAFTA. Wystąpiła także m.in. w „Losing Chase” (1997), „Elizabeth I” (2005) i „Pasji Ayn Rand” (1999).
W trakcie swojej kariery Mirren otrzymała wiele nagród i wyróżnień. W 2003 roku została Komandorem Orderu Imperium Brytyjskiego (CBE), a w 2007 roku została mianowana Damą Komandorską Orderu Imperium Brytyjskiego (DBE) za swój wkład w dramat. Mirren otrzymała także stypendium BAFTA (2021) i nagrodę Screen Actors Guild Life Achievement Award (2021).
Jako wszechstronna i spełniona aktorka charakterystyczna, Helen Mirren nadal prezentuje swój talent i umiejętności w różnorodnych rolach, co czyni ją jedną z najbardziej znanych aktorek swojego pokolenia.