Desmond urodził się w San Francisco w Kalifornii i zaczął grać na klarnecie w wieku 13 lat. W szkole średniej przerzucił się na saksofon i grał w kilku zespołach, zanim w 1951 roku dołączył do kwartetu Brubecka.
Z Brubeck Quartet Desmond nagrał kilka z najpopularniejszych i odnoszących największe sukcesy albumów jazzowych lat 50. i 60., w tym „Time Out” (1959), na którym znalazła się kompozycja Desmonda „Take Five”.
Desmond opuścił Brubeck Quartet w 1967 roku i nagrał kilka albumów jako lider przed śmiercią w 1977 roku.
Desmond był znany ze swojego fajnego i dyskretnego stylu gry, który często był porównywany do stylu Stana Getza. Był także utalentowanym kompozytorem i napisał wiele najpopularniejszych piosenek Brubeck Quartet, w tym „Take Five”, „Blue Rondo a la Turk” i „Unsquare Dance”.
W 1991 roku Desmond został wprowadzony do Down Beat Jazz Hall of Fame.