Telewizja:
* Ally McBeal (1998-2002): To była jej przełomowa rola – grała dziwaczną i ambitną prawniczkę Nelle Porter. Przyniosło jej to nominację do Złotego Globu.
* Zatrzymany rozwój (2003–2006, 2013, 2018–2019): De Rossi zagrał wyrafinowaną i często sarkastyczną Lindsay Fünke – rola, która stała się ulubienicą fanów.
* Skandal (2012-2017): De Rossi zagrał ambitną i manipulującą Elizabeth North, szefową sztabu Białego Domu.
* The Ellen Show (2004–2022): Chociaż nie grała roli aktorskiej, regularnie pojawiała się w programie The Ellen Show, którego była współproducentką i często widywano ją, jak przeprowadzała wywiady z gośćmi i brała udział w segmentach.
* Teraz i wtedy (2022): W serialu Apple TV+ wcieliła się w postać o imieniu Jessica.
Film:
* Krzyk 2 (1997): Jej pierwszą dużą rolą filmową była rola studenta o imieniu Murphy.
* Noc, którą nazwaliśmy dniem (1998): Główna rola w dramacie romantycznym.
* Dziewczyna z sąsiedztwa (2004): Zagrała tajemniczą sąsiadkę.
* Przeklęty (2005): Główna rola w tym horrorze opowiadającym o grupie przyjaciół, którzy zostali przeklęci.
* Kim jest Clark Rockefeller? (2010): Film telewizyjny, w którym zagrała tytułową postać, oszustkę.
* Żona podróżnika w czasie (2009): Drugoplanowa rola w tej romantycznej adaptacji filmowej.
Inne:
* The Ellen Show (2004–2022): Była współproducentką i często pojawiała się w serialu.
* Podcast Portia de Rossi: Prowadziła podcast o swoim życiu, doświadczeniach i spostrzeżeniach.
Ta lista nie jest wyczerpująca, ale przedstawia niektóre z najbardziej znanych i udanych projektów, w które była zaangażowana.