* Konfederacja Irokezów: Ten potężny sojusz plemion indiańskich zamieszkujących region Wielkich Jezior stanowił ciągłe zagrożenie dla francuskich osad i szlaków handlu futrami. Irokezi byli sprzymierzeni z Brytyjczykami i Holendrami, którzy dostarczali im broń i zapasy.
* Brytyjczycy: Anglia i Francja toczyły od dawna rywalizację o kontrolę nad Ameryką Północną. Rywalizacja ta nasiliła się za czasów La Salle, kiedy oba kraje walczyły o dominację w handlu futrami i kontrolę nad kluczowymi drogami wodnymi.
* Holendrzy: Choć nie tak potężni jak Brytyjczycy, Holendrzy byli znacząco obecni w Ameryce Północnej, głównie w dolinie rzeki Hudson. Konkurowali z Francuzami o kontrolę nad handlem futrami i strategicznymi lokalizacjami.
* Hiszpania: Francja i Hiszpania również rywalizowały o kontrolę nad Ameryką Północną. Starli się o terytorium na Florydzie, Luizjanie i dolinie rzeki Mississippi.
Należy pamiętać, że poszukiwania i wyprawy La Salle'a skupiały się przede wszystkim na rozszerzaniu wpływów francuskich w Ameryce Północnej, co uczyniło go celem rywalizujących ze sobą mocarstw. Stawiał czoła licznym wyzwaniom ze strony Irokezów, Brytyjczyków i Hiszpanów.
Na przykład Fort St. Louis w La Salle (zbudowany w pobliżu dzisiejszego Parku Stanowego Starved Rock w Illinois) został zaatakowany i zniszczony przez Irokezów. Choć nie brał bezpośrednio udziału w większych bitwach z Brytyjczykami czy Hiszpanami, jego praca przyczyniła się do wzrostu napięć między Francją a jej rywalami.