Barzani urodził się w Mahabadzie w Iranie jako syn Mustafy Barzaniego, wybitnego przywódcy kurdyjskiego i założyciela Partii Demokratycznej Kurdystanu (KDP). Dorastał w środowisku politycznym i od najmłodszych lat angażował się w działalność kurdyjskich nacjonalistów. W 1975 roku zastąpił ojca na stanowisku lidera KDP.
Pod przywództwem Barzaniego KDP odegrała kluczową rolę w walce Kurdów o autonomię i samostanowienie w Iraku. Przewodził KDP w powstaniu kurdyjskim przeciwko rządowi irackiemu w 1991 r., którego efektem było utworzenie autonomicznego Regionu Kurdystanu.
W 2005 roku Barzani został wybrany na drugiego prezydenta Regionu Kurdystanu, zastępując swojego wuja Jalala Talabaniego. W latach 2009 i 2013 uzyskał reelekcję. Podczas swojej kadencji Barzani skupiał się na rozwoju Regionu Kurdystanu i poprawie jego relacji z krajami sąsiadującymi. Opowiadał się także za większą autonomią Regionu Kurdystanu i uznaniem kurdyjskich praw politycznych.
Prezydentura Barzaniego naznaczona była zarówno sukcesami, jak i wyzwaniami. Pod jego przywództwem Region Kurdystanu doświadczył znacznego wzrostu gospodarczego i rozwoju infrastruktury. Spotkał się jednak również z krytyką za swoje autorytarne tendencje, tłumienie opozycji politycznej i rzekomą korupcję.
W 2017 roku Barzani przeprowadził referendum w sprawie niepodległości Regionu Kurdystanu, który nie został uznany przez rząd iracki. Doprowadziło to do kryzysu i konfliktu zbrojnego z rządem irackim, skutkującego utratą kontroli nad kilkoma spornymi terytoriami. Barzani następnie zrezygnował z funkcji prezydenta, a jego następcą został jego bliski współpracownik Nechirvan Barzani.
Masoud Barzani pozostaje wpływową postacią w kurdyjskiej polityce, znaną ze swojej silnej osobowości, bystrości politycznej i zaangażowania w sprawę kurdyjską. Jego dziedzictwo i wpływ na politykę kurdyjską oraz rozwój Regionu Kurdystanu są nadal przedmiotem debaty i analiz.