Mewtwo można znaleźć tylko w głębinach Jaskini Cerulean. Mewtwo jest niezwykle trudne do pokonania, jeśli nie jesteś dobrze przygotowany. Po pierwsze, przed wejściem do jaskini upewnij się, że złapałeś co najmniej 40 Pokemonów. Będziesz potrzebował wielu silnych, wysokiego poziomu Pokemonów, aby pokonać różne Pokemony w jaskini. Pamiętaj także o zaopatrzeniu się w dużą ilość mikstur hiper i maks.
Aby dotrzeć do Jaskini Cerulean, najpierw odwiedź Centrum Pokemon na Trasie 24, tuż nad miastem Fuchsia. Gdy tylko wejdziesz, porozmawiaj z kobietą siedzącą przy stole po twojej prawej stronie, a ona zapyta, czy chcesz obejrzeć pokaz slajdów o jaskiniach. Odpowiedz „tak”, a ona pokaże Ci kilka slajdów. Po pokazie slajdów wręczy ci mapę miasta przedstawiającą lokalizację Jaskini Cerulean. Weź tę mapę i pokaż ją policjantowi na lewo od centrum. Po pokazaniu mu mapy funkcjonariusz przepuści Cię. Udaj się w stronę Trasy 25, która jest bramą nad Trasą 24.
Surfuj po wodzie, a dotrzesz do małej wyspy, na której po lewej stronie siedzi kolejny oficer. Nie przepuści Cię, dopóki nie zdobędziesz ośmiu odznak gimnastycznych. Po zdobyciu odznaki ósmej sali gimnastycznej wróć na Trasę 25. Oficer ruszy i możesz teraz kontynuować podróż do Jaskini Cerulean.
Zanim wejdziesz do jaskini Cerulean, przygotuj swoją drużynę. Upewnij się, że masz Pokemona, który zna Surfowanie i Pokemona, który potrafi nauczyć się Flasha (np. Magnezone). Gdy będziesz gotowy, wejdź do Jaskini Cerulean i użyj Błysku. Rozpocznij bieg wzdłuż ścieżki przed siebie, unikając pojawiających się okresowo dzikich Pokemonów. Kontynuuj, aż dotrzesz do stawu; Użyj Surfowania, aby przepłynąć staw i wylądować wzdłuż brzegu po drugiej stronie.
Idź dalej tą ścieżką, aż dojdziesz do rozwidlenia. Wybierz lewą ścieżkę i idź dalej, aż natkniesz się na kolejne rozwidlenie z dwiema ścieżkami. Wybierz właściwą ścieżkę i idź dalej, aż dotrzesz do kolejnego stawu. Surfuj po stawie i wyląduj na brzegu po drugiej stronie. Gdy tylko dotrzesz na ląd, spójrz w dół, a zobaczysz Mewtwo w dole pod swoimi stopami. Jeśli chcesz złapać Mewtwo, pamiętaj o obniżeniu jego HP bez pokonywania go. Kiedy jego zdrowie będzie wystarczająco niskie, rzuć piłkę Ultra lub lepszą, aby ją złapać.
Jeśli pokonasz Mewtwo, zniknie on na zawsze. Mewtwo nie pojawi się ponownie w Jaskini Cerulean ani nie można go znaleźć gdzie indziej.