W 2001 roku Barrymore był współzałożycielem firmy produkcyjnej Flower Films. Firma wyprodukowała kilka filmów, w tym Whip It (2009) i He's Just Not That Into You (2009).
W 2020 roku Barrymore zaczęła prowadzić własny talk show The Drew Barrymore Show. Program odniósł sukces krytyczny i komercyjny i zdobył kilka nagród, w tym nagrodę Daytime Emmy dla najlepszej rozrywki w talk show.
Oprócz pracy w filmie i telewizji Barrymore napisała także dwie książki:Little Girl Lost (1990) i Wildflower (2015). Jest także współzałożycielką marki kosmetycznej Flower Beauty.
Barrymore był trzykrotnie żonaty. Jej pierwszym mężem był Jeremy Thomas, którego poślubiła w 1994 r. Rozwiedli się w 1995 r. Jej drugim mężem był Tom Green, którego poślubiła w 2001 r. Rozwiedli się w 2002 r. Jej trzecim mężem był Will Kopelman, którego poślubiła w 2012 r. Oni mają razem dwójkę dzieci, córkę o imieniu Olive i syna o imieniu Frankie. Rozwiedli się w 2016 roku.