Three 6 Mafia została założona w 1991 roku przez DJ Paula i Juicy J. Wczesna muzyka grupy została wydana we własnej wytwórni Hypnotize Minds Records i zyskała fanów na podziemnej scenie hiphopowej. Debiutancki album grupy, Mystic Stylez, ukazał się w 1995 roku i zawierał takie hity jak „Da Summa” i „Tear Da Club Up”.
Drugi album grupy, Chapter 1:The End, został wydany w 1996 roku i zawierał takie hity jak „N 2 Gether Now” i „Late Nite Tip”. Trzeci album Three 6 Mafia, Underground Vol. 1, został wydany w 2001 roku i zawierał przebojowy singiel „Sippin' on Some Syrup”.
W 2003 roku Three 6 Mafia zdobyło Oscara za najlepszą oryginalną piosenkę za piosenkę „It's Hard Out Here for a Pimp”, która została wykorzystana w filmie Hustle &Flow. Od tego czasu grupa wydała kilka innych albumów, w tym Most Known Unknown (2005), Last 2 Walk (2008) i Laws of Power (2012).
Three 6 Mafia została doceniona za innowacyjne i wpływowe brzmienie. Grupa przyczyniła się do popularyzacji horrorcore'u i wywarła znaczący wpływ na scenę rapową w Memphis. Grupa wzbudziła również kontrowersje ze względu na swoje teksty, które były krytykowane za przemoc i mizoginię.