Najczęstszą drogą zakażenia mononukleozą jest kontakt ze śliną lub śluzem zakażonej osoby. Może się to zdarzyć poprzez całowanie, dzielenie się napojami, jedzenie sztućców lub kontakt z zanieczyszczonymi powierzchniami. Wirus wywołujący mononukleozę, wirus Epsteina-Barra (EBV), nie rozprzestrzenia się w powietrzu, dlatego nie można zarazić się mononukleozą po prostu przebywając w tym samym pomieszczeniu, co osoba zarażona.