Moriarty pojawia się po raz pierwszy w opowiadaniu „Przygoda ostatniego problemu”, gdzie okazuje się, że jest kryminalistą stojącym za złożoną siecią przestępstw, nad którymi pracuje Holmes. Moriarty jest opisywany jako „Napoleon zbrodni”, a jego organizacja przestępcza obejmuje całą Europę. Wykorzystuje swoją sieć wywiadowczą i przestępczą do popełniania różnych przestępstw, w tym morderstw, oszustw i szantażu.
Holmes konfrontuje się z Moriartym w dramatycznej rozgrywce pod wodospadem Reichenbach, gdzie obaj pozornie giną. Jednak później okazuje się, że Holmes przeżył, a ciała Moriarty'ego nigdy nie odnaleziono, pozostawiając otwartą możliwość jego powrotu.
W kolejnych opowieściach o Sherlocku Holmesie Moriarty jest wymieniany lub przywoływany jako uosobienie zła i geniuszu kryminalnego. Uważany jest za największego przeciwnika Holmesa, a jego plany i plany stanowią poważne wyzwanie dla umiejętności detektywistycznych Holmesa.