Johnny Depp jako Kapitan Jack Sparrow:Depp ponownie wciela się w swoją kultową rolę dowcipnego, przebiegłego i charyzmatycznego pirata Jacka Sparrowa, który wyrusza w nową przygodę, aby odnaleźć legendarną Fontannę Młodości.
Penelope Cruz jako Angelica Teach:Cruz wciela się w Angelikę, piękną i niebezpieczną piratkę, której ścieżki spotykają Jacka Sparrowa. Okazuje się, że jest córką osławionego pirata Czarnobrodego.
Ian McShane jako Czarnobrody:McShane gra Kapitana Edwarda Teacha, znanego również jako Czarnobrody, jednego z najgroźniejszych i budzących postrach piratów wszechczasów. Jest głównym antagonistą filmu i szuka Fontanny Młodości, aby osiągnąć nieśmiertelność.
Geoffrey Rush jako kapitan Hector Barbossa:Rush powraca jako Hector Barbossa, były kapitan piratów, który stał się korsarzem. Dołącza do wyprawy Jacka Sparrowa do Fontanny Młodości, szukając odkupienia za swoje przeszłe występki.
Kevin McNally jako Joshamee Gibbs:McNally ponownie wciela się w Joshamee Gibbsa, lojalnego pierwszego oficera i powiernika Jacka Sparrowa. Towarzyszy Sparrowowi w jego podróży w poszukiwaniu Fontanny Młodości.
Sam Claflin jako Philip Swift:Claflin wciela się w Philipa Swifta, młodego misjonarza i kartografa, który łączy siły z Jackiem Sparrowem. Szuka Fontanny Młodości, aby wyleczyć chorobę ojca.
Àstrid Bergès-Frisbey jako Syrena:Bergès-Frisbey gra Syrenę, tajemniczą syrenę, która zostaje wplątana w przygodę Jacka Sparrowa. Posiada cenną wiedzę na temat Fontanny Młodości.
Richard Griffiths jako król Jerzy II:Griffiths pojawia się jako król Wielkiej Brytanii Jerzy II, który wysyła ekspedycję morską dowodzoną przez kapitana Hectora Barbossę w celu odnalezienia Fontanny Młodości, zanim Hiszpanie zdążą ją przejąć.
Oprócz tych głównych ról, w filmie występuje kilku innych znaczących aktorów w rolach drugoplanowych, w tym Judi Dench w roli enigmatycznej kapłanki voodoo Madame Jollywood i Keith Richards, który epizodycznie pojawia się w roli ojca Jacka Sparrowa, Kapitana Teague.