Annable urodziła się i wychowała w Suffern w stanie Nowy Jork. Uczęszczał do Suffern High School, gdzie grał w koszykówkę i baseball. Następnie studiował na Uniwersytecie Cornell, gdzie specjalizował się w języku angielskim i był członkiem męskiej drużyny koszykówki Cornell Big Red. Po ukończeniu college'u Annable przeprowadziła się do Los Angeles, aby rozpocząć karierę aktorską.
Annable zadebiutował w telewizji w 2002 roku gościnną rolą w serialu Reba. Następnie miał stałą rolę w telenoweli All My Children od 2002 do 2003 roku. W 2004 roku Annable dostał swoją przełomową rolę Justina Walkera w dramacie ABC Brothers &Sisters. Program odniósł sukces krytyczny i komercyjny i trwał pięć sezonów.
Po zakończeniu Brothers &Sisters Annable zagrała główne role w krótkotrwałym komediodramacie What About Brian i dramacie Red Band Society. Wystąpił także w filmach Mała czarna książeczka (2004), Książę i ja (2004), Fired Up! (2009) i Zabij Katie Malone (2010).
Annable jest żoną aktorki Odette Annable. Para ma jedno dziecko, córkę urodzoną w 2015 roku.