Fabuła Uniwersytetu Potwornego przedstawia się następująco:
James P. „Sully” Sullivan i jego najlepszy przyjaciel Michael „Mike” Wazowski zostają przyjęci na Uniwersytet Potworny. Oboje chcą dołączyć do Roar Omega Roar (ROR), najbardziej przerażającej wspólnoty, ale zostają odrzuceni, ponieważ nie są wystarczająco przerażający. Dołączają do Oozma Kappa (OK), wspólnoty składającej się z odmieńców i wyrzutków. Sully i Mike stają się bliskimi przyjaciółmi i uczą się współpracować. Uczą się też, że straszenie nie jest najważniejszą rzeczą w życiu; ważniejsza jest przyjaźń i praca zespołowa.